ויטמין B12, סוכרת ומטפורמין 

ויטמין B12 (קובאלאמין): המקור היחיד של ויטמין B12 בדיאטה הוא מהחי, בשר בקר עשיר במיוחד בויטמין והכמות במוצרי חלב וביצים יחסית קטנה. דיאטה מערבית ממוצעת מכילה כ 6 מיקרוגרם של ויטמין B12 ליום ובגוף אגורים כ 2-5 מיליגרם (2000-5000 מיקרוגרם) כאשר כמחצית מהכמות אגורה בכבד. כיוון שהמאגר של הויטמין גדול, בעקבות התפתחות של הפרעה בספיגה של ויטמין B12, חולפים שנים עד שמאגרי ויטמין B12 מתדלדלים ומתפתח חסר. בסביבה החומצית של הקיבה ויטמין B12 הקשור לחלבוני המזון משוחרר מחלבוני המזון על ידי אנזים בשם פפסין ונקשר במהירות לחלבונים המופרשים מבלוטת הרוק. בסביבה הבסיסית של התרסריון ויטמין B12 משוחרר מחלבוני הרוק על ידי אנזימים מהלבלב ונקשר במהירות לפקטור אינטרינזי המופרש מהתאים בקיבה. הקומפלקס של ויטמין B12 ופקטור אינטרינזי נספג ביעילות באמצעות קולטנים ספציפיים בסוף המעי הדק. מתאי המעי ויטמין B12 מופרש לדם ונקשר לחלבונים, 20% נקשר לטרנסקובאלאמין (transcobalamin)  ו 80% להפטוקורין (haptocorrin). ויטמין B12 שקשור לטרנסקובאלאמין נקרא הולוטרנסקובאלאמין (holotranscobalamin) ורק הוא זמין לתאי הגוף ולכן נקרא ויטמין B12 פעיל. התפקיד של החלבון הפטוקורין לא ידוע. בתוך התא ויטמין B12 מפעיל אנזימים האחראים על מטבוליזם של הומוציסטאין (homocystein) וחומצה מתילמלונית (methylmalonic acid). כאשר בתוך התאים חסר ויטמין B12 מצטברים חומצה מתילמלונית וכן הומוציסטאין ורמתם בדם עולה, אך רק הצטברות של חומצה מתילמלונית ספציפית לחסר של קובאלאמין. הרמה של הומוציסטאין בדם עולה גם בחסר של חומצה פולית. מדידה של רמת חומצה מתילמלונית נחשבת המדד המדויק ביותר של מצב ויטמין B12 בגוף אבל יקרה ולא מבוצעת בארץ באופן שגרתי. מדידה של רמת הולוטרנסקובאלאמין (ויטמין B12 קשור לטרנסקובאלאמין או ויטמין B12 פעיל) גם נחשבת מדד יותר טוב מויטמין B12 כללי אבל גם לא מבוצעת באופן שגרתי.לרוב חסר בויטמין B12 נגרם עקב הפרעה בקיבה, השכיחה ביותר הרס התאים המפרישים פקטור אינטרינזי בקיבה עקב דלקת אוטואימונית. התרופות העיקריות שגורמות לחסר בקובאלאמין הן תרופות המקטינות הפרשת חומצה בקיבה במיוחד כמו אומפרזול  וכן מטפורמין.

השלכות של חסר בויטמין B12: חסר בויטמין B12 גורם להתפתחות תאי דם אדומים גדולים והפרעות נוירולוגיות. ההפרעה הנוירולוגית השכיחה היא פגיעה בעצבים פריפריים הנקראת נוירופטיה, הנוירופטיה של חסר בקובאלאמין (ויטמין B12) היא סימטרית, ברגליים יותר מאשר בידיים, מתחילה עם תחושת נימול סימטרית והפרעה ביציבה. בנוירופטיה ממושכת לאחר ההפרעה בתחושה מופיעה הפרעה תנועתית המתאפיינת בחולשת שרירים מתקדמת. ההפרעה ביציבה והליכה עקב איבוד חלק מהתחושות ובעיקר תחושת המיקום של המפרקים.

אבחנה של חסר בויטמין B12: האבחנה הקלינית של חסר בויטמין B12 בסוכרתיים קשה כיוון שגם בסוכרת מופיעה פגיעה דומה בעצבים התחושתיים ובהמשך חולשת שרירים. הבעיה שעיכוב גדול באבחנה עלול לגרום לנזק בלתי הפיך לעצבים. התסמינים הנוספים הם חולשה שהיא תסמין מאוד לא ספציפי והפרעה קוגניטיבית קלה שגם שכיחה בסוכרת. הנוירופטיה ותאי הדם הגדולים מופיעים רק בחסר עמוק של ויטמין B12 ולכן האבחנה של חסר בקובאלאמין מתבססת על ההערכה המעבדתית שגם לה מגבלות רבות. הערכה יעילה של מצב ויטמין B12 בגוף היא הערכה של רמת הויטמין התוך תאי, היכן שהויטמין נחוץ לזירוז פעילות של אנזימים. המדד המקובל להערכה של מצב הויטמין בגוף היא רמת הקובאלאמין הכללית בדם, כלומר הקשור לטרנסקובאלאמין וגם הקשור להפטוקורין, אבל רק הקובאלאמין הקשור לטרנסקובאלאמין פעיל ביולוגית. המדידה של רמת ויטמין B12 כללית לא מדויקת, לפעמים מצביעה על חסר כשאין חסר ולעיתים תקינה ובעצם קיים חסר בתוך התאים. בהתאם באנשים עם תלונות וסימנים שחשודים לחסר בויטמין B12 ורמת ויטמין B12 כללי בטווח הנמוך של הנורמה לא ניתן לשלול חסר בויטמין. למדידה של הקובאלאמין הפעיל זה הקשור לטרנסקובאלאמין ספציפיות יותר גבוה לחסר מאשר מדידה של ויטמין B12 כללי. 

מטפורמין וחסר בויטמין B12: מטפורמין (נקרא גם גלוקומין או גלוקופאג') היא התרופה הנפוצה ביותר לטיפול בסוכרת סוג 2 והטיפול במטפורמין נמצא קשור בירידה ברמת ויטמין B12 כללי בדם ב 10%-20% מהמטופלים. מטפורמין כנראה מפריעה לספיגה של הקומפלקס ויטמין B12 ופקטור אינטרינזי במעי הדק הסופי. ישנן עבודות שהראו שבסוכרתיים המטופלים במטפורמין אמנם רמת הויטמין B12 הכללי נמוכה אבל בעצם רמת הויטמין הפעיל תקינה, ללא עדות לכדוריות דם אדומות גדולות או נוירופטיה של חסר בויטמין B12.

סיכום: מטפורמין מוריד את רמת ויטמין B12 כללי בדם אבל לא ברור המשמעות הקלינית. בחלק מהמחקרים לא נמצא שהחסר גורם לעלייה ברמת חומצה מתילמלונית או הומוציסטיאין ולכן יתכן שאין חסר (אין חסר בויטמין הפעיל). כלומר יתכן שרמת ויטמין B12 כללי בדם נמוכה אבל בעצם הויטמין שקשור להפטופורין יורד אבל הקובלאמין הפעיל זה שקשור לטרנסקובאלאמין רמתו תקינה. בכל מקרה עד שיצטבר מידע נוסף מומלץ לעקוב אחרי רמת ויטמין B12 כללי בדם בכל הסוכרתיים עם טיפול במינון גבוה של מטפורמין וטיפול ממושך. כיוון שהמדידה הרגילה של ויטמין B12  היא לא מדד מדויק למצב ויטמין B12 וכיוון שחסר עלול לגרום לנזק בלתי הפיך, מומלץ במטופלים הנוטלים מטפורמין עם רמת ויטמין B12 גבולית, לטפל על מנת למלא את המאגרים.